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胶质母细胞瘤的电场治疗进展

作者:百老汇游戏更新时间:2021-01-29 00:10点击次数:字号:T|T

  胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)属于中枢神经系统中血管化程度较高的多形性、侵袭性肿瘤,发病率约占脑内原发恶性肿瘤的50%。目前,国内外已在GBM的治疗方面取得了很多重大突破,但GBM的相关病死率未见下降;此外,无论是传统的手术、放疗、化疗等治疗方法,还是新兴的靶向疗法和免疫疗法,均对患者生活质量具有一定的影响。因此,人们对于有效性和耐受性更强的抗GBM疗法的探索仍在继续。

  肿瘤治疗电场(tumor-treatingfields,TTF)是在肿瘤的局部解剖区域交替放置非侵入式换能器阵列产生的低强度中频交变电场。TTF可以选择性地干扰细胞正常的有丝分裂,临床前研究已经证明TTF对多种肿瘤具有抗有丝分裂作用。TTF可延长GBM患者的生存期,新诊断和复发的GBM患者在接受手术和放疗辅助替莫唑胺治疗后进行TTF治疗获得了美国食品药品管理局的批准。此外,由于TTF形式新颖、疗效显著且不良反应少,2018年12月国家卫生健康委员会发布的《脑胶质瘤诊疗规范》中推荐其用于新发GBM(1级证据)和复发高级别脑胶质瘤(2级证据)的治疗。现就GBM的TTF进展予以综述。

  TTF通过作用于大量有丝分裂期细胞的带电大分子和细胞器来发挥效应,即通过使细胞成分结构变化或错位来改变细胞的生理状态功能,最终破坏正常的有丝分裂;TTF对细胞的作用过程可以由两个基本的物理原理进行概括:偶极校准和介电电泳。

  偶极子由分子内分离的正、负电荷组成,任何位于均匀交变电场中的带电分子都会产生振荡,以使分子自身方向平行对齐于所暴露的电场力矢量方向;负责有丝分裂、胞质分裂的主要大分子及细胞器具有高度极性,可以通过局部施加电场干扰分子及细胞器的随机运动,进而干扰正常功能。

  正常有丝分裂需要在细胞分裂的不同阶段对可极化或带电结构进行精确的空间和时间校准,尤其是微管蛋白和胞裂蛋白。非均匀电场可导致极性分子在介电电泳过程中向高场强密度区域迁移。TTF可以基于患者头颅的个体化形状、应用于患者头皮的换能器阵列间距以及组织的介电特性等多个参数不均匀分布。电场不会随着阵列间距的增大而出现相应的衰减,因此可以用于脑深部肿瘤的治疗。同时,电场不像药物一样具有半衰期,因此可以进行持续治疗。

  TTF的生物学效应尚未阐明。微管蛋白二聚体是高极性偶极子,通常沿着施加TTF的方向排列。相关研究证明,有丝分裂中期,TTF能够通过消除细胞质内微管蛋白亚基的正常随机运动以破坏纺锤体微管的正常聚合过程(将导致中期停滞),从而延长有丝分裂整体过程,最终造成细胞死亡。在有丝分裂中期,TTF破坏了正常分裂细胞形成规则沙漏状的过程,从而导致不均匀电场进一步发展,并在狭窄的分裂沟区域形成高强度场强。

  正常细胞分裂成2个子细胞时,负责正常生理定位的收缩蛋白——胞裂蛋白复合物会由于所施加的TTF的介电电泳作用而发生混乱,混乱恰好发生于分裂末期的末端,可导致严重的细胞质空泡化和细胞死亡;或导致染色体异常分离,即子细胞的非整倍性,进而导致克隆形成潜力降低。尽管胞裂蛋白具有比微管蛋白更大的偶极矩(2711D比1660D),但由于微管蛋白具有更快组装和拆卸的动力学特性,因此TTF对微管蛋白的作用效果更显著。

  TTF的上述效果最终导致依赖性或非依赖性的胱天蛋白酶细胞凋亡,并且还增加了免疫原性细胞死亡标志物的表达。上述生物学效应对有丝分裂旺盛的瘤细胞的效果更明显。迄今为止,还没有相关的导致正常分裂组织中的遗传改变或其他有丝分裂作用的不良事件报道,未来进一步的实验将在健康和病理组织中更详细的阐明。由于TTF的低毒性和有效性已得到证明,TTF与细胞毒性化疗药物联合已经在进行临床前研究测试,试图增加总体抗肿瘤效果。

  化疗药物包括微管抑制剂、核苷类似物、叶酸抗代谢物、烷化剂和免疫检查点抑制剂,当与TTF联合时均会导致细胞毒性作用增强。相关文献证明,紫杉醇类与TTF联合可发挥协同作用,但具体的作用机制和实施方案还需进一步研究。

  TTF经由贴附于患者头皮的非侵入式换能器阵列产生。电场发生器Optune(NovoTTF系统,Novocure有限公司)可以连接一块便携式电池,便于长时间及家庭使用。GBM患者需要每3~4天剃1次头发,以便使换能器阵列直接接触头部皮肤,达到最小表面电阻;鼓励患者每日至少保持18h的治疗,可以根据患者个人需求进行短暂的治疗间歇。研究发现,每日依从时间≥18h比每日依从时间<18h患者的中位总生存期显著延长。

  由于接近胞质分裂的TTF不均匀性可导致介电电泳并最终导致有丝分裂破坏,因此TTF与有丝分裂轴对齐至关重要,这就决定了最佳TTF施加方向依赖于不同空间定位上进行有丝分裂的靶细胞,可以通过两对换能器阵列施加最大化的包含靶肿瘤所有细胞的正交或垂直TTF达到效果。在GBM的治疗中,可根据患者的颅脑磁共振成像数据个体化设置换能器阵列,将靶组织处的场强最大化,以达到最佳治疗效果,可以通过使用一款允许治疗医师使用颅形态测量和肿瘤位置来输出个性化配置的换能器阵列治疗计划软件(Novo数据系统,Novocure有限公司)实现。

  具体地说,就是使用真实计算机模拟向头部施加电场,调整具体放置在不同位置、不同数量的换能器阵列,分析布局中所产生的每对电场的强度和角度。未来,可以进一步实现通过患者特定的组织结构和边界模型来增强电场剂量优化,达到最优化治疗效果。TTF仪器成本一直受到大众的关注,虽然许多患者已经能够通过临床试验获批接受TTF,但Optune设备与许多新疗法一样也需要较高的费用。据估计,Optune每增加1个月的生存时间需花费的成本约为14.4万元。

  即使证实了TTF技术的有效性,但其高昂的成本也限制了临床广泛应用。尽管来自供应商和患者的要求迫切,但医疗资源是有限的,而且会被癌症治疗的成本削减。综上所述,低价TTF治疗仪的研发迫在眉睫。

  GBM是成人最常见、最致命的原发性恶性脑肿瘤,发生率为(3.2~4.5)/10万。按现行标准方案(最大面积切除、放疗、同时辅助替莫唑胺化疗)治疗,GBM患者的中位生存期为16~17个月,5年生存率仅为9.8%。无论初始治疗效果如何,肿瘤的复发都是不可避免的,只是存在时间差异,而且对于复发性GBM尚无广泛接受的治疗标准。

  TTF适用于局限性、未向远处转移的可以完全覆盖整个瘤区的GBM患者,对于远处转移病灶也可进行多靶点部位治疗。此外,大脑具有最少数量的非癌变分裂细胞,使得TTF具有潜在的安全性。根据之前TTF在20例新诊断和复发GBM患者中的安全性和耐受性的初步研究结果,对237例具有任何既往复发病史的GBM患者进行盲法,进行随机Ⅲ期临床试验(EF-11),结果显示,中位生存期分别为6.6个月、6.0个月(HR=0.86;P=0.27);无进展生存期为2.2个月、2.1个月(P=0.16);6个月无进展生存期为21.4%、15.1%(P=0.13);TTF组与医师选择化疗组的放射反应率分别为14%、9.6%(P=0.19);虽然上述结果差异均无统计学意义,但在受试者的生活质量和安全性方面,TTF组在大多数分析情况下生活质量更高,在认知和情绪功能方面具有最优的效果,且TTF的严重不良反应较少,差异有统计学意义(6%比16%,P=0.022),而观察到的最常见的不良反应是换能器阵列放置部位的皮炎(16%)。

  综上,在治疗复发性GBM方面TTF并不优于医师选择化疗,但它也并非劣效。由于EF-11试验的良好效果,TTF被美国食品药品管理局批准用于治疗复发性GBM以及组织学或放射学确诊的复发GBM标准化疗后的治疗。

  一项国际随机Ⅲ期临床试验(EF-14)纳入新诊断的695例GBM患者,其中TTF联合替莫唑胺组466例,单独替莫唑胺组229例,研究结果显示,与单用替莫唑胺组相比,TTF联合替莫唑胺组无进展生存期显著改善(7.1个月比4.0个月;HR=0.62;P=0.001),总生存期延长(20.5个月比15.6个月;HR=0.64,P=0.004),2年生存率增高[43%(95%CI36%~50%)比29%(95%CI21%~38%)];在接受替莫唑胺和TTF联合治疗的新诊断GBM患者中,12个月的治疗期间生活质量保持稳定,不低于单用替莫唑胺组,且未发现明显的毒性或不良反应。

  由此得出,TTF治疗的患者具有显著的无进展生存期和总生存期。因此,TTF联合替莫唑胺被美国食品药品管理局批准用于治疗新诊断的GBM,以及组织学确诊的GBM患者进行最大减瘤手术和完成放疗联合标准化疗后的治疗。对于新诊断的GBM患者,美国国立综合癌症网络推荐(2A类)Optune联合替莫唑胺作为术后辅助治疗选择,采用标准脑放疗联合替莫唑胺治疗。

  由于TTF疗效显著、不良反应少,国家卫生健康委员会新发布的2018版《脑胶质瘤诊疗规范》中推荐其用于新发的GBM(1级证据)。正在进行的TTF治疗GBM的相关研究包括TTF治疗后基因反应特征、通过高分辨率磁共振成像评估TTF治疗后反应、靶向开颅术联合增强TTF的可能性、TTF与贝伐单抗联合用于复发性GBM、TTF联合立体定向放疗等。由于大多数接受TTF治疗的GBM患者肿瘤进展导致最终死亡,因此需要继续进行研究以试图提高TTF的疗效。

  可能的方向包括对最适强度和频率的探索以及阵列布局的进一步优化。未来的另一个方向是TTF在不明确界定边界或区域肿瘤中的应用。通过患者的循环系统施加交变电场的模式,并确定这种模式的具体功效和安全性,将是一项重大的突破。但大样本量的临床试验尚需要进一步研究。

  正如应用机制和区域性质所预期的,TTF无相关的严重系统性毒性。有关TTF最常见的不良反应是在换能器阵列放置的部位引起轻至中度的接触性或过敏性皮炎;而在新诊断和复发的接受TTF治疗的GBM患者中,过敏性和接触性皮炎的发生率分别为43%和16%。在复发的GBM患者中,皮肤病学不良反应发生的时间一般在2~6周,治疗措施取决于不良反应的类型,但一般包括局部应用乳膏、局部应用或口服抗生素以及用黏合剂或压力分离受影响的表面皮肤。目前,进行的临床试验均未报道治疗患者数年内与TTF相关的其他重大不良反应,TTF的长期影响可能在未来进行报道。研究发现,患者能够较好地耐受TTF治疗。

  TTF是一种新兴的非侵入性胶质瘤治疗方法,TTF通过对胶质瘤细胞提供连续(每天超过18h)低强度中频交变电场,达到破坏有丝分裂或选择性地杀死快速分裂癌细胞的目的。与全身化疗不同,TTF仅在局部进行,可最大限度地降低系统性不良反应的风险。临床前工作表明,TTF可以与某些细胞毒性剂联合或协同发挥抑制胶质瘤的作用,并且可与免疫检查点抑制剂联合增强免疫原性细胞的死亡。理论上,TTF治疗可以起到连接化疗间期患者从化疗相关毒性中恢复的桥梁作用。TTF的局部区域施加及低毒性特点突出了其在关键器官中实现肿瘤控制和反应控制的潜力,且无其他区域疗法所见的剂量毒性。

  来源:丁向前,邹杨鸿,余化霖.胶质母细胞瘤的电场治疗进展[J].医学综述,2020(01):91-94+100.

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